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El estudio identifica cómo Epstein - el virus Barr desencadena la esclerosis múltiple

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Los científicos han sospechado durante mucho tiempo, pero no han podido demostrar, el vínculo entre ciertas infecciones virales y el desarrollo de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune grave que afecta a casi 1 millón de estadounidenses. Ahora, un estudio dirigido por investigadores médicos de Stanford ha demostrado que el virus Epstein-Barr (Epstein-Barr) es un virus del herpes común que ataca el propio sistema nervioso del cuerpo al activar el sistema inmune y causa esclerosis múltiple.

El estudio, publicado en la edición del 24 de enero de Nature, muestra que entre el 20% y el 25% de los pacientes con esclerosis múltiple tienen anticuerpos en la sangre que se unen a una proteína llamada EBNA1 en el virus Epstein-Barr y una molécula unida a la médula espinal.

William Robinson, MD, profesor de inmunología y reumatismo en la Universidad de Stanford, dijo: "Parte de la proteína EBV imita su propia proteína huésped, en este caso, una célula glial que se encuentra en la vaina de aislamiento nervio". "Esto significa que cuando el sistema inmune ataca el EBV para eliminar el virus, eventualmente se dirige a las células gliales en la mielina".

La mielina forma un recubrimiento protector alrededor de las células nerviosas. Cuando se daña, el pulso eléctrico ya no puede saltar de un nervio a otro de manera efectiva, causando entumecimiento, debilidad muscular y fatiga severa en la esclerosis múltiple.

El autor principal del estudio es Tobias Lance, MD, científico investigador de la Universidad de Stanford. El autor principal es James Robinson. W El profesor Wright, que cree que el coautor Lawrence Steinman, MD, profesor de neurociencia en la Universidad de Stanford, también jugó un papel clave en la promoción del estudio.

Steinman dijo: "Esta es la primera vez que alguien ha dejado bastante claro que el virus es el fusible de la esclerosis múltiple". "Estos hallazgos emocionantes abren nuevas direcciones para los ensayos clínicos de esclerosis múltiple".

MS y virus: Contacto elusivo

Estudios previos han demostrado que los pacientes con esclerosis múltiple han aumentado sus anticuerpos contra una variedad de virus comunes, incluidos el sarampión, las paperas, la varicela-herpes zóster y el virus Epstein-Barr. De hecho, más del 99% de los pacientes con EM tienen anticuerpos EBV en la sangre, lo que indica una infección previa, en comparación con solo el 94% de las personas sanas. Pero a pesar de esta correlación epidemiológica, los científicos han estado tratando de demostrar la causalidad.

Robinson dijo: "Nadie sabe realmente qué causó la enfermedad autoinmune, durante décadas, se han asumido una variedad de virus". "Pero cuando las personas cavan más mecánicamente, todo se desmorona, y resulta que la infección de otros virus en realidad no conduce a la esclerosis múltiple".

En busca de este mecanismo elusivo, los investigadores examinaron primero los anticuerpos producidos por las células inmunes en la sangre y el líquido espinal de nueve pacientes con esclerosis múltiple. A diferencia de las personas sanas, las células inmunes en pacientes con esclerosis múltiple se transmiten al cerebro y la médula espinal, donde producen una gran cantidad de varios tipos de anticuerpos. Los patrones de estas proteínas de anticuerpos, conocidas como bandas oligoclonales, se encuentran en el análisis del fluido espinal y forman parte de los criterios de diagnóstico de la EM.

Robinson dijo: "Nadie sabe exactamente con qué se unen estos anticuerpos o de dónde vienen". "Entonces, lo primero que hicimos fue analizar los anticuerpos en las bandas oligoclonales e indicar que provenían de las células B en el fluido espinal".

Study identifies how Epstein-Barr virus triggers multiple sclerosis

Las células B son un tipo de leucocitos fabricados en la médula ósea. La técnica de secuenciación de estas células fue desarrollada por Robinson Laboratory hace unos ocho años. "En el pasado, los investigadores extrajeron el suero y el líquido espinal de pacientes con esclerosis múltiple y lo probaron en una matriz plana o lo arrojaron a una diapositiva histológica para ver qué se pegan", dijo Lands. "Hemos adoptado un enfoque diferente: Eliminamos las células B del fluido espinal, clasificación de células individuales y secuenciación. En forma de células individuales, el tamaño de cada paciente de decenas a cientos de células B no se ha hecho antes. "

Proteína viral de unión a anticuerpos MS EBNA1

Una vez que los investigadores determinaron que las bandas oligoclonales en la EM fueron producidas por células B clasificadas en el fluido espinal, expresaron los anticuerpos individuales de estas células y probaron su reactividad a cientos de antígenos diferentes.

"Comenzamos con antígenos humanos", dijo Robinson." Pero no encontramos una respuesta clara". Entonces, al final, probamos el anti-EBV y otros herpesvirus y vimos cuántos de estos anticuerpos, especialmente uno, se unieron al EBV. "

Seis de nueve pacientes con EM tenían anticuerpos que se unen a la proteína EBV EBNA1 y ocho de nueve pacientes tenían anticuerpos que se unen a ciertos fragmentos de EBNA1. Los investigadores se centraron en un anticuerpo que se une a EBNA1 en la región donde se sabe que los pacientes con EM desencadenan una alta reactividad. Luego pueden resolver la estructura cristalina del complejo antígeno-anticuerpo para determinar qué partes son más importantes para la unión.

Antes de este descubrimiento, Robinson dijo que no creía que el EBV causara esclerosis múltiple. "Todos pensamos que esto es solo un producto artificial; Realmente no creemos que esto sea causal. Pero cuando descubrimos que estos anticuerpos se unen al EBV en el líquido espinal y son producidos por las células B del líquido espinal, esto nos permite volver a examinar los posibles vínculos que hemos descartado. "

La simulación molecular proporciona un mecanismo para la aparición de esclerosis múltiple

A continuación, los investigadores probaron el mismo anticuerpo en un microarray que contiene más de 16,000 proteínas humanas. Cuando descubrieron que el anticuerpo también se unía a las células gliales y tenía una gran afinidad, sabían que habían encontrado un mecanismo especial por el cual la infección por EBV causaba esclerosis múltiple.

Steinman dijo: "El sistema inmune engañoso EBV no solo responde al virus, sino que también responde a este componente clave de las células que componen la sustancia blanca de nuestro cerebro". "En una metáfora militar, es como un fuego amigo: En la lucha contra el virus, dañamos a nuestro propio ejército. "

Para averiguar qué porcentaje de MS puede ser causado por la llamada "imitación molecular" entre EBNA1 y la línea celular glial CaM, los investigadores observaron una gama más amplia de muestras de pacientes con EM y encontraron que entre las tres cohortes de MS separadas, 20% a 25% de las células sanguíneas que responden a CaNA1.

"El 25% es una cifra conservadora", dijo Robinson, y señaló que esto no incluye a los pacientes que pueden responder a las células gliales después de la infección por EBV, pero la respuesta inmune ha evolucionado desde que se activó por primera vez.

De hecho, un estudio de 801 casos de EM de más de 10 millones de soldados activos en 20 años encontró que la infección por EBV se encontró en todos menos en un caso de EM. Un artículo que describe el estudio, publicado este mes en la revista Science, encontró que entre 35 de las 35 personas EBV negativas iniciales, todas menos una estaban infectadas con EBV antes del inicio de la EM. Además, este grupo de investigadores independientes identificó la misma área de EBNA1 como el principal objetivo de anticuerpos para pacientes con EM. Con el descubrimiento de la reactividad cruzada de EBNA1/Glialcam, estos datos proporcionan evidencia convincente de que el EBV es el desencadenante de la gran mayoría de los casos de EM, como señalaron Robinson y Steinman en la "Perspectiva Científica" publicada en enero..

El modelo de ratón proporciona más evidencia

La importancia de la respuesta inmune anti-EBNA1 se evaluó adicionalmente mediante el uso de un modelo de MS de ratón común llamado encefalomielitis autoinmune experimental en un trabajo dirigido por Peggy Ho, coautora y investigadora sénior. Después de recibir el fragmento de proteína EBNA1, los ratones mostraron una parálisis más severa que los ratones inyectados con el fragmento de proteína de control, más células inmunes invadieron su sistema nervioso central y más daño a su recubrimiento protector de células nerviosas.

"Esto es solo un mayor contacto con estos puntos", dijo Robinson. "Si inmuniza a un ratón con un antígeno específico, puede empeorar la parálisis, lo que sugiere que la respuesta inmune al objetivo puede contribuir a la patogénesis de la EM".

Allanar el camino para el futuro tratamiento de la esclerosis múltiple

Quizás el aspecto más emocionante de este descubrimiento es su potencial para crear nuevas vías para el tratamiento clínico de la esclerosis múltiple. "Si un virus es el objetivo de una respuesta inmune no deseada en el cerebro de la esclerosis múltiple, ¿por qué no eliminar el virus?" Steinman dijo que señaló que la vacuna contra el virus Epstein-Barr podría eventualmente erradicar la esclerosis múltiple, al igual que la poliomielitis fue erradicada de los Estados Unidos en la década de 1970.

Pero el estudio también demuestra por qué los fabricantes deben tener cuidado al elegir qué antígenos incluir en la vacuna EBV. "No desea elegir antígenos que puedan causar autoinmunidad, como EBNA1", dijo Lands.

Además, la vacuna EBV puede no ser capaz de ayudar a los pacientes que han tenido una reacción cruzada de EBNA1/Glialcam. Steinman dijo que para estos pacientes, la mejor opción puede ser "tolerar" el sistema inmune para que ya no responda a las células gliales. "Aquí hay dos tecnologías prometedoras, una que implica el uso de una vacuna inversa de plásmido de ADN y la otra que utiliza la misma compañía que produce la vacuna Pfizer para la nueva neumonía coronaria".

El descubrimiento de cómo el EBV desencadena la esclerosis múltiple también puede tener un impacto en otros estudios de enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide, que, como la EM, están estrechamente relacionados con la infección por EBV en estudios epidemiológicos.

Robinson es miembro de Stanford Bio-X, Stanford Aberdeen Human Behavior Alliance, Stanford MCH y Stanford Cancer Institute. Steinman es miembro de Stanford Bio-X, Stanford MCH y del Instituto de Neurociencia de Stanford.

Otros coautores de Stanford en Nature son los estudiantes de posgrado Camille Brewer y Manasi Iyer; Dr. Jae Seung Moon, Ph.D., Dr. Alejandro Gomez; El experto en investigación Kevin Jude; Director de Cristología Daniel Fernández; Dr. Ricardo Fernández, un ex becario postdoctoral; Ex científico visitante Gabriel-Stefan Nadgi, MD Profesor asistente de neurocirugía Dr. Bradley Zucchero; Geoffrey Dunn, profesor de neurología; Christopher Locke, profesor asociado de neurociencia y neurociencia, MBBS, doctorado; Lucas Kip, profesor asistente clínico de neurociencia y neurociencia; Dr. Christopher García, profesor de fisiología molecular y celular.

Investigadores de la Universidad de Heidelberg en Alemania; Howard Hughes Medical Institute; Universidad de California, San Francisco; Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York; Laboratorio Nacional de Aceleradores; Instituto de Inmunología Experimental de Lübeck en Alemania; Compañía de bioterapia Atala; La Universidad de Oxford también contribuyó a este trabajo.

The study was funded by grants from the National Institutes of Health (R01 AR063676, U19 AI110491, 1S10OD010582-01A1 and GIGMS P30GM133894), the Juvenile Diabetes Research Foundation, the Lupus Research Alliance, the German Research Foundation, Atara Biotherapeutics Inc., the NYU Grossman School of Medicine and the U.S. Department of Energy.